汉氏联合成果专栏18：探索干细胞调控免疫的机制免疫系统，是我们身体细胞王国的防卫系统。这个防卫系统不是一朝一夕建立起来的，而是在我们成长过程中逐渐完善的。 建立健全的免疫系统是一个非常复杂的系统工程
一、免疫系统必须能够识别并清除外来入侵者，如病毒、细菌等；
二、免疫系统要监视身体细胞王国的公民是否变成了坏分子(癌细胞)，一旦发现，必须及时清除；
三、非常重要，同时也是容易被大家忽略的是，免疫系统必须能够识别自己人，确保不对自身细胞进行攻击。
上述免疫功能的第三条出了问题，免疫系统不认识自己人，对自身细胞发动无情攻击时，就会发生自身免疫性疾病。 随着我国社会经济的发展，自身免疫性疾病有逐渐增多的趋势。
自身免疫性疾病一直是临床难治性疾病，目前主要依靠激素和免疫抑制剂进行治疗，但副作用大，而且容易复发。
间充质干细胞能够分泌免疫调节因子，对免疫紊乱性疾病显示了良好的治疗作用。
在汉氏联合成果专栏5，我们讲述了汉氏联合团队开展的干细胞治疗自身免疫性疾病的临床案例。
干细胞调控人体免疫系统的机制是什么？
为了回答这个问题，汉氏联合团队开展了深入的疗效机制研究。
一、间充质干细胞通过分泌PGE2因子发挥免疫调节作用。
虽然已有大量研究证明了间充质干细胞对人体的免疫调节作用，然而，间充质干细胞是通过哪些或哪个关键分子发挥作用的呢？
汉氏联合研发团队发现，前列腺素E2(PGE2，一种重要的细胞生长和调节因子)是脐带间充质干细胞发挥免疫调节作用的关键分子。
 汉氏联合研发团队发表的脐带间充质干细胞通过PGE2发挥免疫调节作用的论文
在该研究中，研究人员首先发现，人脐带间充质干细胞对外周血单个核细胞(主要成份是免疫细胞)增殖以及IFN-Y(一种重要的炎症因子)的生成均具有显著的抑制作用。这些结果再次说明脐带间充质干细胞具有显著的免疫调节作用。
更进一步，研究人员将脐带间充质干细胞分泌的PGE2进行选择性阻滞(将PGE2的功效去除)，发现脐带间充质干细胞的免疫调节作用大大降低。
这一结果说明，PGE2是脐带间充质干细胞发挥免疫调节作用的关键分子。
这一发现的意义，不仅仅是满足了科学家的好奇心(脐带间充质干细胞到底是通过什么途径发挥作用的)，而是对未来的临床治疗有重要提示意义。
脐带间充质干细胞会分泌种类众多的细胞因子，这些细胞因子就像是间充质干细胞的武器库一样，在不同的情况下武器库中哪个兵器会派上关键用处，之前人们知之甚少。
汉氏联合研发团队发现PGE2是脐带间充质干细胞发挥免疫调节作用的关键武器，为利用PGE2增强脐带间充质干细胞对免疫系统疾病的治疗作用，提供了重要方向。
二、单核细胞加强间充质干细胞的免疫调节功能
在上一篇研究中，汉氏联合研发团队发现PGE2是脐带间充质干细胞发挥免疫调节作用的关键因子。
那么，有什么因素会促进脐带间充质干细胞分泌更多的PGE2，从而增强脐带间充质干细胞的功能呢？
血液中的一种免疫细胞---CD14+单核细胞(CD14是单核细胞表面的一种分子，是细菌脂多糖LPS的受体，介导LPS性细胞反应)与脐带间充质干细胞共培养，能够显著促进脐带间充质干细胞合成和分泌PGE2。
汉氏联合研发团队发表的CD14+单核细胞促进脐带间充质干细胞免疫调节功能的论文
更进一步，研究人员发现，单核细胞分泌的白介素(IL-β)是促进脐带间充质干细胞分泌PGE2的关键因子。
这些研究为进一步提升脐带间充质干细胞的免疫调节功能提供了非常有价值的线索。
三、间充质干细胞促进B细胞的增殖和分化
除了通过分泌活性因子发挥免疫调节作用，汉氏联合研究团队还发现，间充质干细胞通过直接接触方式，能够促进B细胞的增殖和分化成熟，进而促进人体免疫功能。
汉氏联合研发团队发表的脐带间充质干细胞促进B细胞增殖和分化的论文
B细胞是一种重要免疫细胞，能够制造一种关键的免疫武器-抗体。抗体就像子弹一样，可以精确瞄准敌对分子，产生杀伤力。
B细胞在分化成熟以后，并且在外来抗原的刺激下，才能合成大量抗体。
四、间充质干细胞对重症肌无力治疗作用的研究
重症肌无力是一种自身免疫性疾病，与其他自身免疫性疾病一样，发病原因主要是机体免疫系统出现紊乱而破坏了机体的正常“秩序”。重症肌无力是神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体被自身抗体攻击，当这个重要受体的功能异常，就会直接影响神经肌肉的正常传导和动作发生。
汉氏联合研究团队发现，间充质干细胞对重症肌无力具有显著的治疗作用。  汉氏联合研发团队发表的脐带间充质干细胞治疗重症肌无力的论文
经过治疗，重症肌无力大鼠模型体内的自身抗体显著减少，免疫细胞Th1/Th2比例的失衡得到矫正，炎症因子如IFN-Y合成减少。
五、间充质干细胞对自身免疫性葡萄膜炎的治疗作用
汉氏联合团队还发现，间充质干细胞对眼部的自身免疫性疾病-自身免疫性葡萄膜炎，也具有治疗作用。
汉氏联合研发团队通过静脉输注的方式将干细胞输注到葡萄膜炎小鼠模型体内，通过调节全身免疫状况，进而改善葡萄膜炎。
间充质干细胞发挥治疗的机制是调控Th1/Th2/Th17相关细胞因子的表达，如减少促炎因子IFN-γ和IL-17的产生，增加炎症抑制因子IL-10的产生，同时上调免疫抑制细胞Treg的数量，最终实现抑制过度炎症反应，从而降低炎症反应对机体的损伤。
六、间充质干细胞对系统性硬化症的治疗作用
汉氏联合团队还报道了一例间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的临床病例报道。
早在2009年，汉氏联合首席科学家韩忠朝院士研发团队与南京鼓楼医院孙凌云教授医疗团队开展合作，对一位自身免疫性系统性硬化症患者进行了干细胞治疗。
开展干细胞治疗前，这位系统性硬化症患者已出现四肢肿胀、疼痛和进行性变硬，并出现双足部溃疡。
干细胞治疗4周后，患者症状显著改善，足部溃疡基本愈合。  MSC移植改善系统性硬化患者难治性皮肤溃疡
结语
自身免疫系统紊乱造成的疾病被称为自身免疫性疾病，与遗传、环境、精神刺激等因素相关，但确切的发病机制还不清楚。目前，临床上主要应用激素、免疫抑制剂、生物制剂等进行治疗，但疗效不尽如人意，而且副作用大，疾病易复发。
间充质干细胞具备强大的免疫调节功能，被越来越多的用于各种自身免疫性疾病的治疗，并显示了良好的治疗作用，而且尚没有发现显著的副作用，在自身免疫性疾病的治疗中显示了良好的应用前景。
在间充质干细胞对自身免疫性疾病治疗效果及机制研究方面，汉氏联合研发团队做出了重要贡献。 (责任编辑：gzsc) |
